Après avoir pris le contrôle de toutes les routes par lesquelles les Byzantins pourraient recevoir un soutien étranger, les Ottomans se sont assurés que les Génois, qui contrôlaient la tour de Galata, restaient neutres. Après tous ces préparatifs, l’armée ottomane a lancé une redoutable attaque terrestre et maritime. Les Turcs envahirent la ville de tous côtés et détruisirent toutes les défenses byzantines. Le 29 mai 1453, vers midi, Fatih Sultan Mehmed entra dans la ville par la porte de Topkapı et rendit immédiatement visite à Ayasofya. La conquête d'Istanbul a changé l'histoire du monde. L'ordre fut rétabli à Istanbul rapidement après la conquête. Il a été immédiatement annoncé que les habitants de la ville pourraient continuer à pratiquer leurs propres religions et traditions sans ingérence. Le sultan Mehmed, qui a pris le titre de "Conquérant" (Fatih) après la conquête, a ordonné que la communauté grecque choisisse un chef pour le Patriarcat grec orthodoxe, qui était alors sans patriarche. La communauté juive de la ville, dont le comportement positif lors de la conquête avait été remarqué, conservait le droit d'entretenir ses synagogues.
En outre, un lieu de culte a été aménagé pour la communauté juive turque Karayim sur le site de la mosquée Arpacılar. Istanbul était devenue une ville mondiale, contenant une mosaïque de religions différentes. La première action de Fatih Sultan Mehmed après la guerre fut de commencer à réparer les zones endommagées de la ville. Le premier grand effort de reconstruction consista à réparer les murs de la ville, qui avaient été gravement endommagés lors de la conquête. Au fur et à mesure que les travaux de reconstruction de la ville se poursuivaient, plusieurs nouvelles zones d'habitation se sont également formées. De plus, les biens abandonnés furent donnés à ceux qui avaient servi lors de la conquête.
Afin d'augmenter la population musulmane de la ville, les musulmans vivant en Anatolie et à Rumeli ont été encouragés à émigrer vers Istanbul. Lorsque cela ne suffisait pas, un décret sultanique fut envoyé aux provinces de l'empire qui exigeait qu'un certain nombre de personnes de toutes les classes se réinstallent à Istanbul. Des chrétiens et des juifs de différentes régions ont également été amenés dans la ville, où ils se sont installés dans plusieurs quartiers spécifiques. Vers la fin de 1457, un grand incendie dans l'ancienne capitale ottomane d'Edirne a poussé de nouveaux migrants à venir à Istanbul. En 1459, la ville fut divisée en quatre districts administratifs, chacun présentant des caractéristiques démographiques uniques. Cinquante ans après la conquête, Istanbul était devenue la plus grande ville d’Europe. Bien qu'Istanbul soit entrée dans le XVe siècle en tant que grande ville, elle a subi d'importants dommages lors du tremblement de terre du 14 juillet 1509, connu sous le nom de "Minor Doomsday". Les répliques du tremblement de terre se sont poursuivies pendant quarante-cinq jours et, au total, des milliers de bâtiments de la ville se sont effondrés. En 1510, le sultan Bayezid II employa environ quatre-vingt mille personnes pour reconstruire la ville.
L'essor d'Istanbul sous le règne de Soliman, le législateur
Tout au long de l'histoire de l'Empire ottoman et sous l'administration de chaque sultan, Istanbul est restée la première ville privilégiée de l'empire. De nouveaux ouvrages et monuments furent continuellement ajoutés à la ville, et les monuments historiques de chaque époque et de chaque peuple furent protégés avec soin. En particulier, la période de quarante-six ans entre 1520 et 1566, lorsque le sultan Süleyman le Législateur a été témoin de "l'ère de l'Ascendance" pour Istanbul et l'empire dans son ensemble.
Sous le règne de Soliman, un grand nombre d’œuvres architecturales importantes furent construites à Istanbul. En particulier, les travaux de l'architecte Sinan, l'architecte le plus important de l'histoire de l'Empire, ont donné à la ville une nouvelle apparence fantastique. Parmi les œuvres les plus importantes qui ont été construites au cours de cette période - presque tous des bâtiments de Mimar Sinan - figurent la mosquée et le dôme Süleymaniye, la mosquée et le dôme Şehzadebaşı, la mosquée et le dôme Sultan Selim, la mosquée Cihangir, les deux mosquées Mihrimah Sultan, construits à Edirnekapı et à Üsküdar, ainsi que le Haseki Dome et le Haseki Hamam, construits au nom de Hürrem Sultan. Tout au long de l'ère de l'occidentalisation, qui a commencé au XVIIIe siècle, le visage d'Istanbul a commencé à changer sous l'influence des villes européennes. Le processus de modernisation s'est poursuivi et s'est même accéléré pendant la période républicaine.
Lorsque la capitale de l’Empire ottoman fut transférée d’Edirne à Istanbul, la ville devint pour la troisième fois capitale impériale.
