Bizans'ın dış destek alabileceği tüm yolları kontrol altına alan Osmanlılar, Galata Kulesi'ni elinde bulunduran Cenevizlilerin tarafsız kalmasını sağladı. Tüm bu hazırlıkların ardından Osmanlı Ordusu hem karadan hem de denizden korkunç bir saldırıya geçti. Türkler şehri her yönden kuşattı ve Bizans savunmasının tamamını yok etti. Fatih Sultan Mehmed, 29 Mayıs 1453 günü öğle saatlerinde Topkapı kapısından şehre girdi ve hemen Ayasofya'yı ziyaret etti. İstanbul'un fethi dünya tarihini değiştirdi. Fetihten sonra hızla İstanbul'a düzen sağlandı. Şehir sakinlerinin herhangi bir müdahale olmaksızın kendi din ve geleneklerini yaşamaya devam edebilecekleri hemen açıklandı. Fetihten sonra “Fatih” unvanını alan Sultan Mehmed, o dönemde patriksiz olan Ortodoks Rum Patrikhanesi için Rum toplumuna bir başkan seçmesini emretmişti. Fetih sırasında olumlu davranışları fark edilen kentteki Yahudi cemaati, sinagoglarını işletme hakkını elinde tuttu.
Ayrıca Arpacılar Camii'nin bulunduğu yerde Türk-Yahudi Karayim Cemaati için bir ibadethane tahsis edildi. İstanbul farklı dinlerin mozaiğini barındıran bir dünya kenti haline gelmişti. Fatih Sultan Mehmed'in savaştan sonra ilk icraatı şehrin hasarlı yerlerinin onarımına başlamak oldu. İlk büyük yeniden inşa çalışması, fetih sırasında ciddi şekilde hasar gören surların onarılmasıydı. Kentin imar çalışmaları devam ederken birçok yeni yerleşim alanı da oluştu. Ayrıca terkedilen mallar fetihte görev almış olanlara verildi.
Şehirdeki Müslüman nüfusun arttırılması amacıyla Anadolu ve Rumeli'de yaşayan Müslümanların İstanbul'a göç etmesi teşvik edildi. Bu da yeterli olmayınca imparatorluğun vilayetlerine her sınıftan belli sayıda insanın İstanbul'a taşınmasını zorunlu kılan bir ferman gönderildi. Kente çeşitli bölgelerden Hıristiyan ve Yahudiler de getirilerek belirli mahallelere yerleştirildiler. 1457 yılının sonlarına doğru Osmanlı'nın eski başkenti Edirne'de çıkan büyük yangın, İstanbul'a yeni göçmenlerin gelmesine neden oldu. 1459'da şehir, her biri kendine özgü demografik özelliklere sahip dört idari bölgeye bölündü. Fetihten sonraki elli yıl içinde İstanbul Avrupa'nın en büyük şehri haline geldi. İstanbul, On Beşinci Yüzyıla büyük bir şehir olarak girmiş olmasına rağmen, “Küçük Kıyamet” olarak anılan 14 Temmuz 1509 depreminde büyük hasar görmüştür. Depremin artçıları kırk beş gün boyunca devam etti ve kentte toplamda binlerce bina çöktü. 1510 yılında Sultan İkinci Bayezid, şehrin yeniden imar edilmesi için seksen bin civarında kişiyi çalıştırdı.
Kanuni Sultan Süleyman'ın Hükümdarlığı Döneminde İstanbul'un Yükselişi
Osmanlı İmparatorluğu tarihi boyunca ve her padişahın yönetimi altında olan İstanbul, imparatorluğun ayrıcalıklı ilk şehri olarak kaldı. Kente sürekli yeni eserler ve anıtlar eklenmiş, her dönemin ve insanın tarihi eserleri özenle korunmuştur. Özellikle Kanuni Sultan Süleyman'ın hem İstanbul hem de imparatorluk için bir "Yükseliş Çağı"na tanıklık ettiği 1520-1566 yılları arasındaki kırk altı yıllık dönem.
Süleyman döneminde İstanbul'da çok sayıda önemli mimari eser inşa edildi. Özellikle imparatorluk tarihinin en önemli mimarı olan Mimar Sinan'ın eserleri şehre muhteşem bir yeni görünüm kazandırmıştır. Bu dönemde inşa edilen ve tamamına yakını Mimar Sinan'a ait olan en önemli eserler arasında Süleymaniye Camisi ve Kubbesi, Şehzadebaşı Camisi ve Kubbesi, Sultan Selim Camisi ve Kubbesi, Cihangir Camisi, Mihrimah Sultan Camileri, Edirnekapı ve Üsküdar'da inşa edilen Haseki Kubbesi ve Hürrem Sultan adına inşa edilen Haseki Hamamı. Onsekizinci yüzyılda başlayan batılılaşma süreci boyunca Avrupa şehirlerinin etkisiyle İstanbul'un çehresi değişmeye başladı. Cumhuriyet döneminde modernleşme süreci devam etmiş, hatta artmıştır.
Osmanlı İmparatorluğu'nun başkenti Edirne'den İstanbul'a taşınınca şehir üçüncü kez imparatorluk başkenti oldu.
