După ce au preluat controlul asupra tuturor rutelor prin care bizantinii puteau primi sprijin străin, otomanii s-au asigurat că genovezii, care dețineau controlul Turnului Galata, rămân neutri. După toate aceste pregătiri, armata otomană a lansat un atac înfricoșător atât pe uscat, cât și pe mare. Turcii au spart orașul din toate părțile și au distrus toate apărările bizantine. În jurul prânzului, pe 29 mai 1453, Fatih Sultan Mehmed a intrat în oraș prin poarta Topkapı și a făcut imediat o vizită la Ayasofya. Cucerirea Istanbulului a schimbat istoria lumii. Ordinea a fost returnată la Istanbul rapid după cucerire. S-a anunțat imediat că locuitorii orașului vor putea continua să-și practice propriile religii și tradiții fără amestec. Sultanul Mehmed, care a preluat titlul de „Cuceritor” (Fatih) după cucerire, a ordonat ca comunitatea greacă să aleagă un șef pentru Patriarhia Greacă Ortodoxă, care nu avea patriarh la acea vreme. Comunitatea evreiască a orașului, al cărei comportament pozitiv în timpul cuceririi fusese observat, și-a păstrat dreptul de a-și întreține sinagogile.
Mai mult, a fost numită o casă de cult pentru comunitatea turco-evreiască Karayim la locul Moscheei Arpacılar. Istanbulul devenise un oraș mondial, care conținea un mozaic de diferite religii. Prima acțiune a lui Fatih Sultan Mehmed după război a fost de a începe repararea zonelor deteriorate din oraș. Primul efort major de reconstrucție a presupus repararea zidurilor orașului, care fuseseră grav deteriorate în timpul cuceririi. Pe măsură ce lucrările de reconstrucție a orașului au continuat, s-au format și câteva noi zone de așezare. Mai mult, proprietățile care fuseseră abandonate au fost date celor care au servit la cucerire.
Pentru a crește populația musulmană din oraș, musulmanii care locuiau în Anatolia și Rumeli au fost încurajați să emigreze la Istanbul. Când acest lucru nu a fost suficient, a fost trimis un decret sultanic în provinciile imperiului care impunea un anumit număr de oameni din fiecare clasă să se mute la Istanbul. Creștini și evrei din mai multe regiuni au fost, de asemenea, aduși în oraș, unde s-au stabilit în mai multe cartiere specifice. Aproape de sfârșitul anului 1457, un mare incendiu în fosta capitală otomană Edirne a făcut să vină noi migranți la Istanbul. În 1459, orașul a fost împărțit în patru districte administrative, fiecare cu caracteristici demografice unice. La cincizeci de ani de la cucerire, Istanbulul devenise cel mai mare oraș din Europa. Deși Istanbul a intrat în secolul al XV-lea ca un oraș mare, a suferit pagube semnificative în urma cutremurului din 14 iulie 1509, cunoscut sub numele de „Ziua Apocalipsei minore”. Replicile cutremurului au continuat timp de patruzeci și cinci de zile și, în total, mii de clădiri din oraș s-au prăbușit. În 1510, sultanul Bayezid al II-lea a angajat aproximativ optzeci de mii de oameni pentru a reconstrui orașul din nou.
Ascensiunea Istanbulului în timpul domniei lui Süleyman Legislatorul
De-a lungul istoriei Imperiului Otoman și sub administrarea fiecărui sultan, Istanbul a rămas primul oraș privilegiat al imperiului. Noi lucrări și monumente au fost adăugate în mod continuu orașului, iar monumentele istorice din fiecare perioadă și oameni au fost protejate cu grijă. În special, perioada de patruzeci și șase de ani dintre 1520 și 1566, când sultanul Süleyman Legiiul a fost martor la „Era Ascendenței” atât pentru Istanbul, cât și pentru imperiu în ansamblu.
În timpul domniei lui Süleyman, la Istanbul au fost construite un număr mare de lucrări arhitecturale importante. În special, lucrările arhitectului Sinan, cel mai important arhitect din istoria Imperiului, au oferit orașului un nou aspect fantastic. Printre cele mai importante lucrări care au fost construite în această perioadă — aproape toate clădirile lui Mimar Sinan — se numără Moscheea și Domul Süleymaniye, Moscheea și Domul Şehzadebaşı, Moscheea și Domul Sultan Selim, Moscheea Cihangir, cele două Moschei Sultan Mihrimah, construit în Edirnekapı și în Üsküdar și Domul Haseki și Hamamul Haseki, care au fost construite în numele lui Hürrem Sultan. De-a lungul erei occidentalizării, care a început în secolul al XVIII-lea, chipul Istanbulului a început să se schimbe sub influența orașelor europene. Procesul de modernizare a continuat și chiar a crescut în perioada republicană.
Când capitala Imperiului Otoman a fost transferată de la Edirne la Istanbul, orașul a devenit capitală imperială pentru a treia oară.
