Kilise adını, o dönemde Hristiyanlığın yayılması için çalışan bir azizeden almaktadır. Bir grup putperest, Azize İrene'yi önce yılanlarla dolu bir kuyuya atarak, daha sonra da taşlayarak yerde sürükleyerek öldürmeye çalışmıştır.
Ancak putperestlerin tüm çabalarına rağmen, İrene mucizevi bir şekilde hayatta kaldı. Bu doğaüstü olaylara tanık olan putperestlerin çoğu Hristiyanlığa geçti ve İrene halkın gözünde bir azize oldu. Roma İmparatorluğu'nun tek dini olarak Hristiyanlığı yaygınlaştıran İmparator Konstantin, kilisesine bu azizenin adını verdi.
Kilise ilk olarak ahşaptan inşa edilmişti, ancak 532'deki Nike İsyanı sırasında yakıldı . İmparator Justinianus, Aziz İrene Kilisesi'ni Ayasofya ile birlikte restore ettirmiş olsa da, daha sonra yangınlar ve depremlerde önemli hasar gördü.
Neyse ki, kilise her hasar gördüğünde onarıldı ve İstanbul'un fethinden sonra Topkapı Sarayı avlusunun surları içinde kaldı. Uzun bir süre Aziz İrene Kilisesi silah deposu olarak kullanıldı; nihayet 1869'da müzeye dönüştürüldü.
Böylece Osmanlı İmparatorluğu'nun ilk müzesi oldu ve uzun bir süre bu amaçla kullanıldı. Dahası, günümüze kadar avlusu (yani küçük pencereler aracılığıyla yukarıdan aydınlatılan) olan tek kilise olma özelliğini taşıyor.
Bu ruhani yapı ancak Ayasofya Müzesi'nden temin edilebilecek özel izinle gezilebilir. Olağanüstü akustiği nedeniyle sıklıkla çeşitli konserlere ve kültürel/sanatsal etkinliklere ev sahipliği yapmaktadır. (İstanbul gezinizi planlarken Aya İrini Kilisesi'nde konser bulamazsanız üzülmeyin, İstanbul'da sayısız etkinlik var!)
