Entre todas as cidades da região, Istambul foi um prémio único desejado por todos os principais estados e impérios próximos, tanto pela sua beleza como pela sua importância estratégica. Os sultões otomanos Yıldırım Bayezid e Murad II cercaram a cidade em 1393 e 1422, respectivamente, mas nenhum deles foi capaz de tomá-la. Na sequência destas tentativas malsucedidas, Fatih Sultan Mehmed iniciou preparativos mais completos para conquistar a cidade em 1452. Além de construir a Fortaleza Rumeli para assumir o controle do Bósforo, ele também encomendou o lançamento de balas de canhão gigantes para serem usadas no cerco. O número de soldados no exército dobrou. Enquanto realizava estes rápidos preparativos para o ataque por terra, Mehmed também ordenou a formação de uma poderosa frota de dezesseis galés para ser usada num ataque naval à cidade.

Depois de assumir o controle de todas as rotas pelas quais os bizantinos poderiam receber apoio estrangeiro, os otomanos garantiram que os genoveses, que controlavam a Torre Galata, permanecessem neutros. Após todos esses preparativos, o exército otomano montou um ataque terrível por terra e por mar. Os turcos invadiram a cidade por todos os lados e destruíram todas as defesas bizantinas. Por volta do meio-dia de 29 de maio de 1453, Fatih Sultan Mehmed entrou na cidade pelo portão de Topkapi e imediatamente fez uma visita a Ayasofya. A conquista de Istambul mudou a história mundial. A ordem foi devolvida a Istambul rapidamente após a conquista. Foi imediatamente anunciado que os habitantes da cidade poderiam continuar a praticar as suas próprias religiões e tradições sem interferências. O Sultão Mehmed, que assumiu o título de “Conquistador” (Fatih) após a conquista, ordenou que a comunidade grega escolhesse um chefe para o Patriarcado Grego Ortodoxo, que na época não tinha patriarca. A comunidade judaica da cidade, cujo comportamento positivo durante a conquista foi notado, manteve o direito de manter as suas sinagogas.

Além disso, foi designada uma casa de culto para a comunidade turca-judaica Karayim no local da Mesquita Arpacılar. Istambul tornou-se uma cidade mundial, contendo um mosaico de diferentes religiões. A primeira ação de Fatih Sultan Mehmed após a guerra foi iniciar a reparação das áreas danificadas da cidade. O primeiro grande esforço de reconstrução envolveu a reparação das muralhas da cidade, que foram seriamente danificadas durante a conquista. À medida que o trabalho de reconstrução da cidade continuava, várias novas áreas de povoamento também foram formadas. Além disso, os bens abandonados foram entregues aos que serviram na conquista.

A fim de aumentar a população muçulmana na cidade, os muçulmanos que viviam na Anatólia e Rumeli foram incentivados a migrar para Istambul. Quando isso não foi suficiente, um decreto sultânico foi enviado às províncias do império exigindo que um certo número de pessoas de todas as classes se mudassem para Istambul. Cristãos e judeus de diversas regiões também foram trazidos para a cidade, onde se estabeleceram em diversos bairros específicos. Perto do final de 1457, um grande incêndio na antiga capital otomana, Edirne, fez com que novos migrantes viessem para Istambul. Em 1459, a cidade foi dividida em quatro distritos administrativos, cada um com características demográficas únicas. Cinquenta anos após a conquista, Istambul tornou-se a maior cidade da Europa. Embora Istambul tenha entrado no século XV como uma grande cidade, sofreu danos significativos no terramoto de 14 de Julho de 1509, que é conhecido como o “Dia do Juízo Final Menor”. As réplicas do terremoto continuaram durante quarenta e cinco dias e, no total, milhares de edifícios na cidade desabaram. Em 1510, o Sultão Bayezid II empregou cerca de oitenta mil pessoas para reconstruir a cidade mais uma vez.

A ascensão de Istambul durante o reinado de Süleyman, o legislador

Ao longo da história do Império Otomano e sob a administração de cada sultão, Istambul continuou a ser a primeira cidade privilegiada do império. Novas obras e monumentos foram continuamente acrescentados à cidade, e os monumentos históricos de cada época e pessoas foram protegidos com cuidado. Em particular, o período de quarenta e seis anos entre 1520 e 1566, quando o Sultão Süleyman, o Legislador, testemunhou a “Era da Ascensão” tanto para Istambul como para o império como um todo.

Durante o reinado de Solimão, um grande número de importantes obras arquitetônicas foram construídas em Istambul. Em particular, as obras do Arquitecto Sinan, o arquitecto mais importante da história do Império, proporcionaram à cidade uma fantástica nova aparência. Entre as obras mais importantes que foram construídas durante este período - quase todas elas edifícios de Mimar Sinan - estão a Mesquita e Cúpula Süleymaniye, a Mesquita e Cúpula Şehzadebaşı, a Mesquita e Cúpula do Sultão Selim, a Mesquita Cihangir, as duas Mesquitas do Sultão Mihrimah, construído em Edirnekapı e em Üsküdar, e o Haseki Dome e o Haseki Hamam, que foram construídos em nome do Sultão Hürrem. Ao longo da era da ocidentalização, que começou no século XVIII, a face de Istambul começou a mudar sob a influência das cidades europeias. O processo de modernização continuou e até aumentou no período republicano.

Quando a capital do Império Otomano foi transferida de Edirne para Istambul, a cidade tornou-se capital imperial pela terceira vez.