Меѓу сите градови во областа, Истанбул беше единствена награда што ја посакуваа сите големи држави и империи во близина, и поради неговата убавина и поради неговата стратешка важност. Османлиските султани Јилдирим Бајазид и Мурад II го опколиле градот во 1393 и 1422 година, соодветно, но ниту еден од нив не можел да го преземе. По овие неуспешни обиди, Фатих султанот Мехмед започнал потемелни подготовки за освојување на градот во 1452 година. Покрај изградбата на тврдината Румели со цел да ја преземе контролата над Босфорот, тој исто така наредил да се фрлаат џиновски топовски гранати кои ќе се користат во опсада. Бројот на војниците во армијата беше двојно зголемен. Додека ги вршел овие брзи подготовки за напад по копно, Мехмед наредил и формирање на моќна флота од шеснаесет галии кои би се користеле во поморски напад врз градот.

Откако ја презеле контролата над сите правци по кои Византијците би можеле да добијат странска поддршка, Османлиите се погрижиле Џеновјаните, кои ја контролирале кулата Галата, да останат неутрални. По сите овие подготовки, османлиската армија извршила страшен напад и од копно и од море. Турците го пробиле градот од сите страни и ја уништиле целата византиска одбрана. Околу пладне на 29 мај 1453 година, Фатих султанот Мехмед влегол во градот преку портата Топкапи и веднаш ја посетил Ајасофија. Освојувањето на Истанбул ја промени светската историја. Редот беше вратен брзо во Истанбул по освојувањето. Веднаш беше објавено дека жителите на градот ќе можат да продолжат да ги практикуваат своите религии и традиции без мешање. Султанот Мехмед, кој ја презел титулата „Освојувач“ (Фатих) по освојувањето, наредил грчката заедница да избере поглавар за православната грчка патријаршија, која во тоа време била без патријарх. Еврејската заедница во градот, чие позитивно однесување за време на освојувањето било забележано, го задржала правото да ги одржува своите синагоги.

Понатаму, на местото на џамијата Арпаџилар, на турско-еврејската заедница Карајим, беше поставен дом за богослужба. Истанбул стана светски град, кој содржи мозаик од различни религии. Првата акција на Фатих султанот Мехмед по војната била да започне со поправка на оштетените области во градот. Првиот голем напор за реконструкција вклучувал поправка на градските ѕидини, кои биле сериозно оштетени за време на освојувањето. Како што продолжи работата на обновата на градот, беа формирани и неколку нови населби. Понатаму, имотот што бил напуштен им бил даден на оние што служеле во освојувањето.

Со цел да се зголеми муслиманското население во градот, муслиманите кои живееле во Анадолија и Румели биле поттикнати да мигрираат во Истанбул. Кога тоа не било доволно, бил испратен султански декрет до провинциите на империјата со кој се барало одреден број луѓе од секоја класа да се преселат во Истанбул. Во градот биле донесени и христијани и Евреи од повеќе различни региони, каде што се населиле во неколку специфични населби. Кон крајот на 1457 година, голем пожар во поранешниот османлиски главен град Едрене предизвика нови мигранти да дојдат во Истанбул. Во 1459 година, градот бил поделен на четири административни области, од кои секоја има уникатни демографски карактеристики. Во рок од педесет години по освојувањето, Истанбул стана најголемиот град во Европа. Иако Истанбул влезе во XV век како голем град, претрпе значителна штета во земјотресот од 14 јули 1509 година, кој е познат како „Малиот суден ден“. Последователните потреси од земјотресот продолжија во текот на четириесет и пет дена, а вкупно илјадници згради во градот се урнаа. Во 1510 година, султанот Бајазит Втори вработил околу осумдесет илјади луѓе за повторно да го обнови градот.

Подемот на Истанбул за време на владеењето на Сулејман Законодавецот

Низ историјата на Отоманската империја и под управа на секој султан, Истанбул остана привилегиран прв град на империјата. Во градот постојано се додаваа нови дела и споменици, а историските споменици од секој период и луѓето беа грижливо заштитени. Особено, четириесет и шестгодишниот период помеѓу 1520 и 1566 година, кога султанот Сулејман Законодавецот беше сведок на „Ерата на воздигнување“ и за Истанбул и за империјата како целина.

За време на владеењето на Сулејман, во Истанбул биле изградени голем број значајни архитектонски дела. Особено, делата на Архитект Синан, најважниот архитект во историјата на Империјата, му дадоа на градот фантастичен нов изглед. Меѓу најважните дела што биле изградени во овој период - речиси сите згради на Мимар Синан - се џамијата и куполата Сулејманије, џамијата и куполата Шехзадебаши, џамијата и куполата на Султан Селим, џамијата Џихангир, двете џамии Михримах султан, изградена во Едирнекапи и во Ускудар, и куполата Хасеки и Хасеки Хамам, кои биле изградени во името на Хурем Султан. Во текот на ерата на вестернизација, која започна во XVIII век, лицето на Истанбул почна да се менува под влијание на европските градови. Процесот на модернизација продолжи, па дури и се зголеми во републиканскиот период.

Кога главниот град на Отоманската империја бил префрлен од Едрене во Истанбул, градот по трет пат станал империјален главен град.