A környék összes városa közül Isztambul egyedülálló díj volt, amelyre a közeli nagy államok és birodalmak vágytak, mind szépsége, mind stratégiai jelentősége miatt. Yıldırım Bayezid és II. Murád oszmán szultánok 1393-ban, illetve 1422-ben körülvették a várost, de egyikük sem tudta bevenni. E sikertelen próbálkozások nyomán Mehmed Fatih szultán 1452-ben alaposabb előkészületeket kezdett a város meghódítására. A Rumeli erőd felépítése mellett, hogy átvegye a Boszporusz uralmát, óriás ágyúgolyók öntését is megbízta. ostrom. A hadsereg katonáinak számát megkétszerezték. A szárazföldi támadás gyors előkészületei során Mehmed elrendelte egy tizenhat gályából álló, erőteljes flotta megalakítását is, amelyet a város elleni haditengerészeti támadásban használnak fel.

Miután átvették az irányítást minden olyan útvonal felett, amelyen a bizánciak külföldi támogatást kaphattak, az oszmánok gondoskodtak arról, hogy a genovaiak, akik a Galata tornyot irányították, semlegesek maradjanak. Mindezen előkészületek után az oszmán hadsereg félelmetes támadást intézett szárazföldön és tengeren egyaránt. A törökök minden oldalról áttörték a várost, és lerombolták a bizánci védelmet. 29. május 1453-én dél körül Fatih Szultán Mehmed belépett a városba a Topkapı kapun keresztül, és azonnal látogatást tett Ayasofya-ban. Isztambul meghódítása megváltoztatta a világtörténelmet. A rend a hódítás után gyorsan visszakerült Isztambulba. Azonnal bejelentették, hogy a város lakói zavartalanul folytathatják saját vallásuk és hagyományaik gyakorlását. Mehmed szultán, aki a hódítás után felvette a „Hódító” (Fátih) címet, elrendelte, hogy a görög közösség válasszon fejet az akkor még pátriárkát nélkülöző ortodox görög patriarchátusnak. A város zsidó közössége, amelynek pozitív magatartását a honfoglalás során felfigyelték, megtartotta zsinagógái fenntartásának jogát.

Ezenkívül az Arpacılar-mecset helyén imaházat jelöltek ki a török-zsidó karajim közösség számára. Isztambul világvárossá vált, amely különböző vallások mozaikját tartalmazza. Fatih Sultan Mehmed első akciója a háború után az volt, hogy megkezdte a város sérült területeinek helyreállítását. Az első nagyobb újjáépítési erőfeszítés a honfoglalás során súlyosan megrongálódott városfalak helyreállítását jelentette. A város újjáépítési munkáinak folytatódásával több új települési terület is kialakult. Továbbá az elhagyott vagyont a honfoglalásban szolgálóknak adták.

A város muszlim lakosságának növelése érdekében az Anatóliában és Rumeliben élő muszlimokat arra ösztönözték, hogy Isztambulba vándoroljanak. Amikor ez nem volt elég, szultáni rendeletet küldtek a birodalom tartományaiba, amely minden osztályból bizonyos számú embert írt elő Isztambulba. Számos különböző vidékről érkeztek keresztények és zsidók is a városba, ahol több meghatározott negyedben telepedtek le. 1457 vége felé egy hatalmas tűzvész az egykori oszmán fővárosban, Edirnében új migránsok érkezését okozta Isztambulban. 1459-ben a várost négy közigazgatási körzetre osztották, amelyek mindegyike egyedi demográfiai jellemzőkkel rendelkezik. A hódítás után ötven éven belül Isztambul Európa legnagyobb városa lett. Bár Isztambul nagyvárosként lépett be a tizenötödik századba, jelentős károkat szenvedett az 14. július 1509-i földrengésben, amelyet „kisebb végítéletnek” is neveznek. A földrengés utórengései negyvenöt napon át folytatódtak, és összesen több ezer épület dőlt össze a városban. 1510-ben a második Bayezid szultán mintegy nyolcvanezer embert alkalmazott a város újjáépítésére.

Isztambul felemelkedése Szulejmán, a törvényhozó uralkodása alatt

Az Oszmán Birodalom története során és minden szultán igazgatása alatt Isztambul a birodalom első kiváltságos városa maradt. Folyamatosan új alkotások, műemlékek gyarapodtak a városba, minden korszak és nép történelmi emlékeit gondosan védték. Különösen az 1520 és 1566 közötti negyvenhat éves időszak, amikor Szulejmán, a törvényhozó szultán a „felemelkedés korszakának” volt tanúja mind Isztambul, mind a birodalom egésze számára.

Szulejmán uralkodása alatt számos fontos építészeti alkotás épült Isztambulban. Különösen The Architect Sinan, a Birodalom történetének legjelentősebb építésze munkái nyújtottak a városnak fantasztikus új megjelenést. Az ebben az időszakban épült legfontosabb munkák között szerepel – szinte mindegyik Mimar Sinan épülete – a Szulejmán-mecset és dóm, a Şehzadebaşı mecset és dóm, a Selim szultán mecset és kupola, a Cihangir mecset, a két Mihrimah szultán mecset, Edirnekapıban és Üsküdarban épült, valamint a Hürrem szultán nevére épült Haseki Dome és Haseki Hamam. A tizennyolcadik században kezdődő nyugatiasodás korszaka során Isztambul arca megváltozott az európai városok hatására. A modernizációs folyamat a köztársasági időszakban folytatódott, sőt fokozódott.

Amikor az Oszmán Birodalom fővárosát Edirnéből Isztambulba helyezték át, a város harmadszor lett birodalmi főváros.